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Near-Infrared Light-Responsive Nitric Oxide Delivery Platform for Enhanced Radioimmunotherapy

Xuanfang Zhou, ZhouqiMeng*, Jialin She, Yaojia Zhang, Xuan Yi, Hailin Zhou, Jing Zhong, ZilianETong, Xiao Han, Muchao Chen, Qin Fan, kai yang,Chao Wang*Nano?ETro Lett.(2020) 12:100

本文亮點(diǎn)

1.合成的基于硫化銀的近紅外響應(yīng)的多功能癌癥治療體系實(shí)現(xiàn)一氧化氮控制釋放。2.利用硫化銀光熱效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一氧化氮在腫瘤部位釋放，同時(shí)借助一氧化氮帶來的放療曾敏和免疫增強(qiáng)效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤的高效放療-免疫治療聯(lián)合治療。3.該體系能夠通過使用不同的載體蛋白實(shí)現(xiàn)更廣或更加特異性的應(yīng)用。研究背景

癌癥的放療增敏能夠有效減少射線帶來的毒副作用，為了緩解腫瘤乏氧導(dǎo)致的放療抑制，引入氧氣、一氧化氮等氣體來增敏放療，這一過程的實(shí)現(xiàn)依賴于乏氧環(huán)境的改善和有效的一氧化氮遞送。與此同時(shí)，腫瘤免疫治療給患者帶來巨大的希望，然而臨床只有少部分患者可以受益，如何增強(qiáng)腫瘤免疫治療響應(yīng)率也是臨床面臨的挑戰(zhàn)之一。本課題設(shè)計(jì)了一種近紅外光熱控釋一氧化氮的體系，遞送一氧化氮到達(dá)腫瘤部位，同時(shí)借助一氧化氮帶來的放療和免疫雙重增強(qiáng)效應(yīng)一氧化氮含量，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤的高效放療-免疫治療聯(lián)合治療，有效抑制腫瘤生長。此外，該納米顆粒使用蛋白質(zhì)作為載體，能夠通過改變蛋白質(zhì)的種類得到更加特異性的多效增強(qiáng)放療-免疫治療體系。內(nèi)容簡介

蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院汪超教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于蛋白質(zhì)的近紅外光激發(fā)的放療-免疫治療增敏體系。腫瘤的傳統(tǒng)治療方法中放療扮演著重要的角色，癌癥的放療增敏能夠有效減少射線帶來的毒副作用，一氧化氮等氣體類放療增敏劑被用于放療曾敏。與此同時(shí)，一氧化氮和放療也能激活腫瘤免疫，從而增效如免疫檢查點(diǎn)阻斷療法等腫瘤免疫治療。我們希望將兩者結(jié)合起來，并通過一氧化氮這一對兩者都有增益的介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)效的腫瘤抑制。

這一體系選取了蛋白質(zhì)這一生物相容性極好、來源廣泛、又具有特異性的物質(zhì)作為載體，通過對蛋白質(zhì)表面基團(tuán)的修飾，引入一氧化氮供體基團(tuán)(-SNO)該基團(tuán)具有熱響應(yīng)性及光響應(yīng)性，高溫時(shí)會釋放一氧化氮。為了提高一氧化氮釋放效率，采用生物礦化的方法在蛋白質(zhì)空腔中合成硫化銀量子點(diǎn)，利用硫化銀量子點(diǎn)的光熱性能，釋放一氧化氮。

該納米顆粒通過被動(dòng)靶向富集到腫瘤部位煤氣報(bào)警器，808 nm波長激光照射引起光熱從而導(dǎo)致一氧化氮的釋放，進(jìn)一步的，一氧化氮增強(qiáng)放療的效果一氧化氮含量，成功消除NOD小鼠皮下4T1腫瘤。隨后甲醇檢測儀，我們使用模式抗原OVA作為載體，合成的Ag2S@OVA-SNO納米顆粒能夠有效增強(qiáng)小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。該體系能夠?qū)崿F(xiàn)一氧化氮的有效控釋，增敏腫瘤放療-免疫治療，并通過改變蛋白質(zhì)載體，實(shí)現(xiàn)特異性的免疫增強(qiáng)。

圖文導(dǎo)讀

IAg2S@BSA-SNO納米顆粒的合成與基本表征

首先，采用生物礦化的方法合成Ag2S@BSA納米顆粒，參考Yang等人的工作選取55℃下合成的Ag2S@BSA進(jìn)行下一步的制備。使用Traut’s reagent將蛋白進(jìn)行巰基化修飾，再與亞硝基叔丁酯進(jìn)一步反應(yīng)引入-SNO功能基團(tuán)，作為一氧化氮供體。對合成過程中的每一步產(chǎn)物進(jìn)行基本表征，最終產(chǎn)物的粒徑主要分布在50 nm左右，該體系在近紅外波段有較平穩(wěn)的吸收。

圖1.a)Ag2S@BSA-SNO的合成示意圖；b，c)Ag2S@BSA和Ag2S@BSA-SNO的TEM圖及溶液照片；d)Ag2S@BSA-SNO合成過程中中間產(chǎn)物及最終產(chǎn)物的粒徑分布；e)含有Ag2S的三種納米顆粒均有一致的紫外-可見光吸收圖譜；f)Ag2S@BSA-SNO納米顆粒的元素分布。

IIAg2S@BSA-SNO納米顆粒的性能測試及體外實(shí)驗(yàn)

首先測試了Ag2S@BSA-SNO的光熱轉(zhuǎn)換情況，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，含有Ag2S的納米顆粒在808 nm波長激光照射下升溫，其溫度變化隨著濃度的升高而增加，并具有一定的光熱穩(wěn)定性。此外，該光熱材料還具有光聲信號，在730 nm波長下具有與濃度相關(guān)的廣生信號強(qiáng)度變化，可用于活體內(nèi)材料富集的監(jiān)測。不同溫度下的一氧化氮釋放和光熱控釋的一氧化氮釋放情況也通過試劑盒進(jìn)行了檢測，37℃下該體系尚能保持穩(wěn)定，但是該納米顆粒能夠在激光引發(fā)的光熱作用下有效釋放一氧化氮。細(xì)胞克隆實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了一氧化氮的釋放能夠增敏放療，大大降低腫瘤細(xì)胞的存活率。通過DNA染色實(shí)驗(yàn)，證明了該過程大概率由NO阻礙 DNA損傷修復(fù)引起。

圖2. 材料的特性表征。a)808 nm波長激光照射下Ag2S@BSA-SNO溶液和PBS溶液的紅外熱成像；b)不同濃度的Ag2S@BSA-SNO溶液在相同功率的808 nm波長激光照射下的溫度變化曲線；c)不同濃度的Ag2S@BSA-SNO溶液的紫外-可見光吸收圖譜；d)多次激光開/關(guān)循環(huán)引起的Ag2S@BSA-SNO溶液溫度變化曲線；e，f)Ag2S@BSA-SNO的光聲信號及其與濃度的關(guān)系；g)不同溫度下一氧化氮的釋放情況；h)多次激光刺激引起NO的階段性釋放；i)細(xì)胞克隆統(tǒng)計(jì)結(jié)果，圖例同圖j；j，k)DNA損傷染色實(shí)驗(yàn)的定量及定性數(shù)據(jù)。

IIIAg2S@BSA-SNO體系的體內(nèi)富集、升溫和抗腫瘤療效

根據(jù)該體系具有光聲信號的性質(zhì)，采用光聲活體成像的方式監(jiān)測了荷瘤小鼠經(jīng)尾靜脈注射Ag2S@BSA-SNO后腫瘤部位的信號變化，通過與空白組的對比，確定該材料在4 h左右富集在腫瘤部位并有較長時(shí)間的滯留。富集有Ag2S@BSA-SNO的腫瘤在808 nm激光器的照射下能夠有效升溫，達(dá)到NO釋放的溫度條件。確定材料的富集和活體內(nèi)升溫情況后，對皮下接種4T1腫瘤的NOD鼠進(jìn)行治療，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組有效消滅了腫瘤并得到60%的長期存活率，與對照組有明顯差異，治療期間小鼠體重平穩(wěn)，說明治療過程對小鼠健康影響較小。

圖3.材料的富集和活體上腫瘤的放療增敏。a，b)腫瘤內(nèi)的光聲信號圖及強(qiáng)度變化曲線；c，d)808 nm激光器照射尾靜脈注射不同材料后的腫瘤部位，得到的紅外熱成像圖及溫度變化曲線；e，f，g)腫瘤治療實(shí)驗(yàn)中腫瘤生長曲線，存活率統(tǒng)計(jì)及體重變化；h)不同組別處理后未完全消失的腫瘤部位切片HE染色圖。

IVAg2S@OVA-SNO體系的腫瘤放療-免疫治療聯(lián)合治療

將原Ag2S@BSA-SNO體系中BSA更換為模式抗原OVA，成功合成Ag2S@OVA-SNO納米顆粒，對小鼠B16-OVA腫瘤模型進(jìn)行治療，并評價(jià)其抗腫瘤免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)，NO的有效釋放確實(shí)增強(qiáng)了免疫治療效果，增加了腫瘤部位CTLs的浸潤，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，血清中IFN-γ的含量增加，體現(xiàn)了該體系在腫瘤特異性免疫治療中的潛力。

圖4.Ag2S@OVA-SNO的增強(qiáng)腫瘤放療-免疫治療聯(lián)合治療的療效及評價(jià)。a)單只小鼠腫瘤生長曲線；b)不同組別的小鼠腫瘤生長曲線統(tǒng)計(jì)圖；c)小鼠存活率統(tǒng)計(jì)；d)小鼠體重記錄；e)腫瘤部位切片，染色CD8+ T細(xì)胞，聯(lián)合治療組的CD8+信號明顯高于對照組；f，g)不同組別小鼠腫瘤組織中CTLs的典型流式圖及統(tǒng)計(jì)圖；h)不同組別小鼠血清中IFN-γ水平；i，j)流式分析腫瘤部位巨噬細(xì)胞分型。

作者簡介

孟周琪博士后(2017-2019)

本文通訊作者

蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院

▍主要研究領(lǐng)域刺激響應(yīng)性高分子水凝膠材料在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用，生物納米材料在腦部疾病治療中的應(yīng)用。▍主要研究成果在Nat.Commun.、Adv. Mater.、NanoLett.等多個(gè)高影響力雜志上以第一作者發(fā)表多篇研究成果，獲得授權(quán)多項(xiàng)中國發(fā)明專利，博士后期間獲得國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目。

汪超教授

本文通訊作者

蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院

▍主要研究領(lǐng)域生物材料一氧化氮含量，免疫工程，腫瘤免疫治療。▍主要研究成果主要在生物材與免疫工程領(lǐng)域開展研究工作，共發(fā)表SCI論文90多篇，其中第一/通訊作者論文35篇，發(fā)表于Sci. Transl. Med., Nat. Biomed. Eng., Sci. adv., Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., Nano Lett., ACS Nano, Biomaterials等知名期刊，H因子54。連續(xù)兩年(2018-2019)入選科睿唯安“全球高被引科學(xué)家”名錄(材料科學(xué))、入選江蘇省特聘教授 (2018)、江蘇省雙創(chuàng)人才 (2019)等。▍課題組主頁：撰稿：原文作者

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